L’odontoiatria e le reazioni avverse a farmaci dei tessuti duri del cavo orale e delle ossa mascellari

Nel 1972, l’Organizzazione Mondiale della Sanità aveva definito la “reazione avversa a farmaco” (ADR) come “una risposta ad un farmaco che sia dannosa, non intenzionale e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate dall’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia, o per modificarne le funzioni fisiologiche”. Questa definizione è risultata negli anni incompleta; attualmente la nuova normativa europea 84/2010 ne ha modificato il concetto, riportandolo come “effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”.

Si possono distinguere sei gruppi di ADR:

A causa delle caratteristiche uniche del cavo orale, le ADR orali (ADR-O) sono molteplici e possono colpire i tessuti duri (denti e ossa mascellari), i tessuti molli e le ghiandole salivari.

Le alterazioni dentali associate alle terapie farmacologiche più frequenti sono le discromie, estrinseche e intrinseche, le erosioni dentali e le anomalie di forma e numero dei denti.

ADR-O DEI TESSUTI DENTARI

Discromie

Il colore e la struttura degli elementi dentari sono determinati a livello genetico. Fattori esterni, come il fumo, l’assunzione di alcuni alimenti o bevande, oppure l’assunzione di alcuni farmaci, possono, tuttavia, modificarne il colore transitoriamente o in modo permanente. Le discromie dei denti comunemente si classificano in estrinseche ed intrinseche.

Discromie estrinseche: questi tipi di discromie di solito si presentano come macchie superficiali sullo smalto che possono essere facilmente rimosse attraverso l’igiene orale professionale e domiciliare. Le discromie estrinseche sono generalmente causate da sostanze antisettiche topiche, come la clorexidina, che possono far diventare la superficie dentale di colore giallo-scuro; da liquidi contenenti sali di ferro che possono rendere la superficie dentale di colore nero; da sospensioni orali antibatteriche a base di amoxicillina e acido clavulanico che possono far diventare la superficie dentale di colore giallo scuro o grigio.

Discromie intrinseche: i farmaci che interferiscono con l’odontogenesi possono causare modificazioni permanenti del colore dello smalto e della dentina. Anche alcune patologie sistemiche possono essere associate a discromie dentali, come, ad esempio, colorazioni dentali tendenti al rosa in associazione alla porfiria, al grigio-marrone nell’eritroblastosi fetale e al giallo-marrone nella fluorosi. Nel dettaglio, i farmaci più frequentemente associati a discromie intrinseche sono: ▼

Erosioni dentali

Le erosioni dentali possono essere causate da un utilizzo prolungato di bevande a contenuto acido o alcuni farmaci, fra cui annoveriamo l’acido acetilsalicilico, il beclometasone dipropionato, il fluticasone, il salmeterolo, terbutalina solfato, e alcuni farmaci antiepilettici e chemioterapici. Per erosione dentale si intende la perdita chimica della parte dentale mineralizzata causata dall’esposizione ad acidi non derivati da batteri orali (figura 2).

ADR-O DELLE OSSA MASCELLARI

Alveolite post-estrattiva

È stato riportato che gli anticoncezionali assunti per via orale e il vasocostrittore presente negli anestetici locali possono, in alcuni casi, contribuire allo sviluppo dell’alveolite post-estrattiva. L’alveolite post-estrattiva o osteite alveolare è una condizione molto dolorosa che si può sviluppare in seguito all’estrazione di un elemento dentario a causa della rimozione del coagulo all’interno dell’alveolo (figura 3). La prevalenza di questo fenomeno varia dallo 0,5 al 5% dei casi. Questo fenomeno potrebbe essere correlato all’effetto fibrinolitico degli agenti anticoncezionali che interferisce con la coagulazione. Inoltre, fattori traumatici, fumo, radioterapia e scarse condizioni di igiene orale possono aumentare il rischio di osteite alveolare.

Osteonecrosi delle ossa mascellari farmaco-relata

L’osteonecrosi delle ossa mascellari farmaco-relata (medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ) è un evento avverso che può influenzare in larga misura la qualità di vita dei pazienti che ne sono affetti. Inizialmente correlata ai soli bisfosfonati (da cui il termine BRONJ, bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw), la ONJ è associata anche ad altri farmaci ad attività anti-riassorbitiva, tra cui il Denosumab e farmaci ad attività anti-angiogenetica (es. inibitori VEGF, inibitori tyrosine kinase, inibitori mTOR), da cui si sviluppò il termine MRONJ.

Per quanto riguarda l’epidemiologia, al momento si possono individuare quattro categorie principali di pazienti a rischio di MRONJ:

1. Pazienti oncologici con metastasi ossee o mieloma multiplo, spesso trattati con alte dosi di farmaci antiriassorbitivi, soli o in combinazione con farmaci antiangiogenetici, chemioterapia o immunoterapia. L’incidenza di MRONJ in questo gruppo varia dall’1% al 20% con un rischio che può arrivare fino al 30% grazie all’aumento dell’aspettativa di vita per questa categoria di pazienti.
2. Pazienti affetti da Tumore dell’Osso a Cellule Giganti (GCTB), spesso trattati con alte dosi di denosumab per lunghi periodi, che presentano un rischio moderato/elevato di MRONJ.
3. Pazienti affetti da osteoporosi o altre malattie ossee non oncologiche, trattati con basse dosi di farmaci antiriassorbitivi. Questi pazienti generalmente presentano un rischio basso di MRONJ.
4. Pazienti affetti da tumori mammari o prostatici che ricevono basse dosi di farmaci antiriassorbitivi, somministrati per limitare il rischio di fratture ossee conseguenti alla CTIBL (Cancer Treatment Induced Bone Loss, cioè la perdita ossea dovuta alle terapie oncologiche) e/o per migliorare la prognosi della malattia tumorale (cosiddetta terapia “adiuvante”, per un possibile impatto dei farmaci antiriassorbitivi sul rischio di progressione tumorale). Questi pazienti sono generalmente considerati a basso rischio di MRONJ, simili ai pazienti osteoporotici; non vanno però sottovalutati, in quanto potrebbero in futuro, sviluppare metastasi ossee e quindi dover passare da basse dosi ad alte dosi di farmaci antiriassorbitivi, incrementando il rischio di sviluppare MRONJ.

La MRONJ è stata definita dalla Società italiana di patologia e medicina orale (SIPMO) e dalla Società italiana di chirurgia maxillo-facciale (SICMF) come una “reazione avversa farmaco-correlata, caratterizzata dalla progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare di soggetti esposti al trattamento con farmaci per cui sia accertato un aumentato rischio di malattia, in assenza di un pregresso trattamento radiante”. In tabella 1 sono riportati i criteri di inclusione, esclusione e dubbio di MRONJ secondo la SIPMO-SICMF.

La definizione di una patologia ha ricadute cruciali sulla diagnosi e sulla successiva stadiazione. Sfortunatamente, ad oggi la MRONJ non ha ancora una definizione univoca, e molti dei segni e sintomi che la contraddistinguono non sono specifici. Secondo la SIPMO-SICMF la diagnosi di MRONJ è in tutti i casi di tipo clinico-radiologico, comprensivo di esami clinici e strumentali di II livello (es. TC). A tal proposito, è stato proposto un workflow diagnostico logico per identificare tutte le possibili caratteristiche cliniche e radiologiche della MRONJ e ridurre così il rischio di diagnosi errate. Il workflow diagnostico SIPMO-SICMF è illustrato nel dettaglio nella figura 4.

Il primo step consiste nell’identificazione di un caso sospetto di MRONJ. Il sospetto clinico dovrebbe essere sollevato ogni volta che un paziente che assume farmaci ad aumentato rischio di MRONJ presenta segni e sintomi di MRONJ nel cavo orale. I principali segni clinici associati alla MRONJ sono riportati nella figura 5 e sono: ▼

Il secondo step consiste nella diagnosi differenziale di un caso sospetto di MRONJ. L’esame obiettivo può rivelare diverse condizioni orali, ma sono necessarie indagini radiologiche supplementari per formulare la diagnosi corretta. Le modalità di imaging 2D (ortopantomografia e/o radiografie periapicali) sono strumenti utili per escludere eventuali patologie orali che presentano segni e/o sintomi clinici sovrapponibili con gli stadi iniziali della MRONJ.

Il terzo step consiste nella conferma della diagnosi di MRONJ. L’ultima indagine strumentale che confermerà la diagnosi di MRONJ si basa sull’imaging di secondo livello (MDCT/CBCT), che è indispensabile per confermare la diagnosi e per il corretto staging della malattia. I principali segni radiologici di MRONJ sono: ▼

• ispessimento della cresta alveolare e lamina dura
• ispessimento del canale del nervo alveolare inferiore
• sequestro osseo
• persistenza dell’alveolo post-estrattivo
• reazione periostale
• frattura patologica
• sclerosi midollare focale
• sclerosi midollare diffusa
• erosione corticale
• alterazioni osteolitiche
• ispessimento trabecolare

La combinazione dei diversi segni clinici e radiologici, mediante esami di II livello, rende possibile la classificazione della MRONJ in 3 stadi: ▼

COME SEGNALARE IN ITALIA LE REAZIONI AVVERSE A FARMACI (ADR)

La segnalazione spontanea di sospette ADR rappresenta l’attività cardine da cui dipende l’efficienza di un sistema di farmacovigilanza. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, tra i motivi per svolgere attività di farmacovigilanza vi sono, peraltro, ragioni etiche. Secondo le attuali disposizioni legislative, la segnalazione delle sospette ADR è un obbligo deontologico (anche se non sanzionato). In Italia, il sistema di farmacovigilanza è gestito e coordinato da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Il processo di segnalazione delle ADR prevede che i medici, i farmacisti e gli altri operatori sanitari segnalino le ADR di cui vengano a conoscenza nell’ambito della propria attività professionale mediante la compilazione di un modulo di segnalazione (cartaceo, elettronico oppure online mediante il portale web di AIFA, consultabile attraverso il QR code. Anche il cittadino può segnalare una ADR.  La scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa è strutturata in sezioni principali relative a: ▼

• Informazioni sul paziente. Per esempio sesso, età
• Informazioni sulla sospetta ADR. Per esempio segni clinici e sintomi insorti nel paziente ritenuti dal segnalatore potenzialmente correlabile al trattamento farmacologico assunto dal paziente e su eventuali esami di laboratorio
• Informazioni sui farmaci sospetti/interagenti. Ove possibile nome commerciale o in alternativa, nome del principio attivo del farmaco e sui farmaci concomitanti (questi ultimi assunti dal paziente al momento dell’insorgenza della reazione avversa ma non ritenuti responsabili della reazione stessa)
• Informazioni sulla tipologia di segnalazione e sul segnalatore. Qualifica, nome e cognome e, se non sono presenti, almeno l’informazione sul numero di telefono o indirizzo e-mail

Se si procede con la segnalazione online, la piattaforma trasmette automaticamente la segnalazione al responsabile locale di farmacovigilanza (RLFV) della propria struttura di competenza (nel caso dell’operatore sanitario) o dell’ASL/ASP di appartenenza (nel caso del cittadino). Se si procede con la segnalazione cartacea o elettronica, l’utente/segnalatore deve recuperare le informazioni (nome e cognome, telefono e indirizzo e-mail) del proprio RLFV dal sito web AIFA. Il RLFV inserirà le segnalazioni direttamente nella Rete nazionale di farmacovigilanza (RNF) se ricevute per via cartacea o elettronica oppure effettuerà una procedura di validazione nella Rete nazionale di farmacovigilanza se ricevute online, entro 7 giorni dalla ricezione della stessa. AIFA e i Centri regionali di farmacovigilanza entrano in gioco al fine di verificare la correttezza della procedura e per la valutazione e analisi delle segnalazioni. A questo punto, le autorità regolatorie nazionali trasmettono regolarmente per via elettronica tutte le segnalazioni di sospette ADR a Eudravigilance (EV), la banca dati europea delle segnalazioni di sospette ADR ai medicinali che sono autorizzati nell’Area economica europea (European Economic Area– EEA). L’iter di segnalazione delle ADR in Italia è riassunto nella figura 6.

MedOral, piattaforma digitale e applicazione smartphone-based per teleconsulto e segnalazione delle reazioni avverse a farmaci in odontoiatria (ADR-O), fruibile, mediante applicazione per smartphone, da medici, odontoiatri e igienisti dentali

All’interno del Progetto è stata sviluppata “Med-Oral” (derivante da una implementazione della piattaforma Aziendale Olo-Health), un’avanzata piattaforma digitale concepita per il teleconsulto e la segnalazione delle reazioni avverse a farmaci in odontoiatria (ADR-O). Questo strumento innovativo è accessibile tramite un’applicazione per smartphone, pensata per coinvolgere medici, odontoiatri e igienisti dentali. La piattaforma ospita un sistema di tele-consulenza online gestito da esperti in medicina orale. Attraverso l’utilizzo gratuito dell’app, medici, odontoiatri e igienisti dentali possono richiedere supporto per l’identificazione e la segnalazione ad AIFA delle reazioni avverse a farmaci in odontoiatria.

Questa iniziativa non solo intensifica l’efficacia della farmacovigilanza, ma stimola anche l’innovazione nella gestione delle ADR-O. Facilitando la connessione tra i professionisti della salute in zone geografiche remote e i medici specialisti del territorio, si realizza un ponte virtuale senza impatto rilevante sul bilancio sia pubblico che privato dei pazienti.

In conclusione, l’odontoiatria, in costante evoluzione con l’introduzione di nuovi farmaci e la scoperta di nuove ADR-O, attraverso questo progetto scientifico ed editoriale può attingere a una risorsa dinamica per studenti e professionisti della salute. Questo contribuisce a stimolare una cultura di apprendimento continuo all’interno della comunità odontoiatrica, mirando a garantire una pratica basata sull’evidenza.

LINK UTILI

• Portale AIFA per segnalare online una ADR
• MedOral