I farmaci analgesici in odontoiatria: una revisione narrativa

INTRODUZIONE

La gestione del dolore pre- e postoperatorio sembra essere uno dei principali problemi che i dentisti devono affrontare nella loro pratica clinica quotidiana. Sottoporsi a un trattamento odontoiatrico senza dolore è il desiderio principale di ogni paziente. Il dolore è definito dalla IASP (International Association for the Study of Pain) come “un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale reale o potenziale”. A seconda della patogenesi, il dolore può essere classificato in quattro categorie principali: 

1. nocicettivo, dolore transitorio in risposta a uno stimolo periferico;
2. infiammatorio, dolore spontaneo associato a un’ipersensibilità dolorosa derivante da un danno tissutale infiammatorio. A seconda della sede coinvolta, si suddivide a sua volta in: 
3. somatico superficiale (pelle o mucose) 
4. somatico profondo (muscoli, ossa, articolazioni)
5. viscerale (visceri interni);  
6. 3. neuropatico, dolore che si verifica nel sistema nervoso periferico o centrale, in assenza di un insulto nocicettivo;
7. psicogeno, dolore causato da un’interpretazione anomala dei messaggi percettivi, in assenza di un danno verificabile al sistema nervoso.

Basi biochimiche del dolore dentale
Il dolore dentale è prevalentemente infiammatorio ed è causato dal rilascio di mediatori chimici da parte delle cellule dei tessuti, mediatori che vengono definiti “prostanoidi”. Questa categoria di mediatori chimici, che comprende tutta una serie di molecole come l’istamina, la bradichinina, il trombossano A2, le prostaglandine (PGE2, PGD2, PGF2) e la sostanza P, è in grado di superare le difese della membrana cellulare per interagire con specifici recettori proteici ad alta affinità situati nelle terminazioni nervose (con una maggiore prevalenza nelle fibre C a-mieliniche). In seguito a traumi e interventi chirurgici, i prostanoidi vengono rilasciati nei tessuti molli, duri e connettivi. L’istamina, la bradichinina e la sostanza P sensibilizzano le terminazioni nervose, portando alla formazione di edema durante le prime fasi dell’infiammazione; le prostaglandine, invece, prolungano la sensazione di dolore. Si può quindi affermare che i principali responsabili dell’iperalgesia primaria (cioè l’aumento della risposta a uno stimolo doloroso) siano i prostanoidi, acidi grassi derivati dall’acido arachidonico, un componente dei fosfolipidi di membrana. La fosfolipasi A2, dopo essere stata rilasciata dalle membrane in seguito a un trauma, converte l’acido arachidonico in PGH2, che porta al rilascio di prostanoidi attraverso l’attività di un particolare enzima, la COX-2 (ciclossigenasi di tipo 2). La COX-2 è inibita in modo non selettivo dai farmaci analgesici non steroidei (FANS).

Scala analgesica dell’OMS
Tuttavia, il dolore è generalmente identificato come una sensazione nocicettiva soggettiva, motivo per cui non è facile per il medico quantificare e localizzare lo stimolo doloroso. A tal fine, l’OMS ha sviluppato una scala analgesica del dolore, che consiste in una classificazione del dolore da uno a dieci in base alla sensazione nocicettiva provata dal paziente, dove uno rappresenta il dolore minimo e dieci il dolore massimo. È una scala molto utile e validata e rappresenta una linea guida per la terapia del dolore in odontoiatria. La scelta del farmaco sarà quindi legata al meccanismo d’azione e alla potenza del dolore. Gli analgesici sono più efficaci nel prevenire l’insorgenza del dolore che nell’alleviare il dolore esistente, purché vengano somministrati regolarmente.

MATERIALI E METODI

Tutti gli articoli e le revisioni che considerano il tema della gestione del dolore in odontoiatria sono stati ricercati sulla piattaforma online di siti di letteratura scientifica come PubMed e Medline, selezionando quelli più recenti, fino a settembre 2022.  Considerando le parole chiave “farmaci analgesici”, “odontoiatria” e “dolore dentale”, sono stati presi in considerazione studi controllati randomizzati (RCT), studi prospettici, studi osservazionali, revisioni e studi retrospettivi. Per includere il maggior numero possibile di conoscenze, sono stati poi esaminati i libri di testo rilevanti per l’argomento e sono state considerate le citazioni di ogni articolo recuperato e quelle delle revisioni e delle opinioni degli esperti. 

REVISIONE DELLA LETTERATURA SUI FARMACI ANALGESICI IN ODONTOIATRIA

Tipi farmacologici
Gli analgesici utilizzati in odontoiatria sono numerosi e appartengono a diverse categorie; pertanto, il loro utilizzo deve essere ponderato e specifico per il singolo caso clinico.

Farmaci analgesici con meccanismo d’azione centrale
Paracetamolo
Il paracetamolo o acetaminofene è un principio attivo con attività antipiretica e analgesica che possiede un debole effetto antinfiammatorio. È considerato un farmaco abbastanza sicuro, tanto che il suo uso, con un dosaggio appropriato, è raccomandato anche per i pazienti pediatrici.
Dal punto di vista chimico, il paracetamolo è un derivato del para-aminofenolo, ottenuto per acetilazione di quest’ultimo. Il paracetamolo è oggi disponibile per diverse vie di somministrazione:  

• orale
• rettale 
• parenterale.

Ha un’azione sinergica con i FANS e gli oppioidi. Le dosi consigliate sono comprese tra 1000 e 1500 mg. La somministrazione di paracetamolo 1000 mg + codeina 60 mg al termine di un intervento chirurgico orale riduce l’intensità del dolore e prolunga l’analgesia postoperatoria. Gli effetti collaterali possono includere tossicità epatica e danni renali; le reazioni allergiche, invece, sono piuttosto rare. Dosi di paracetamolo di 500 mg + codeina 30 mg sono indicate nel dolore odontostomatologico meno grave.

Corticosteroidi
I corticosteroidi, chiamati anche ormoni cortico-surrenali o corticoidi, sono un gruppo di ormoni steroidei sintetizzati nella corticale della ghiandola surrenale. Possono essere suddivisi in tre categorie: glucocorticoidi, mineralcorticoidi e ormoni sessuali. I corticosteroidi provocano importanti effetti antinfiammatori principalmente attraverso una riduzione della permeabilità capillare. L’effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi (cortisolo, prednisone, ecc.) è mediato principalmente dall’inibizione della trascrizione dei geni che regolano la produzione della maggior parte delle citochine infiammatorie e della ciclo-ossigenasi di tipo 2.  I più utilizzati in odontoiatria sono il triamcinolone, il betametasone e il desametasone, che hanno un’emivita rispettivamente di 24-48 ore, 36-54 ore e 36-54 ore. L’efficacia dei corticosteroidi sintetici in chirurgia orale è ancora controversa, poiché non esistono protocolli universalmente accettati dalla comunità scientifica internazionale. Tuttavia, i principi attivi più comunemente utilizzati in chirurgia orale e i rispettivi dosaggi sono:

• Metilprednisolone
  Dosaggio: (0,5-1 mg/kg/die) per un adulto di peso normale circa 40 mg un’ora prima dell’intervento (emivita 2,4-3,5 ore) e dopo 12 ore. Stesso dosaggio ogni 12 ore nei giorni successivi per non più di 24-48 ore per evitare l’inibizione cortico-surrenalica.
• Desametasone
  Attività antinfiammatoria e antireattiva 8-10 volte superiore a quella del prednisolone.
  Dosaggio: 8-16 mg di desametasone un’ora prima dell’intervento e 8-16 mg ogni sei ore per non più di 24-48 ore per evitare l’inibizione cortico-surrenalica. 

Tuttavia, anche queste sostanze non sono esenti da vari effetti collaterali, come il ritardo nella guarigione delle ferite, la soppressione dell’attività adrenergica, l’iperglicemia, la ritenzione idrico-salina, l’irsutismo, l’acne, le striature cutanee, l’obesità, ecc. Tutti questi effetti collaterali si manifestano solo quando vengono somministrati in dosi elevate e per lunghi periodi di tempo. Le dosi singole, invece, sono considerate sicure per i pazienti sani. I corticosteroidi hanno indicazioni terapeutiche in odontoiatria nei casi di: 

• lesioni mucose non erpetiche
• danni ai nervi causati da interventi chirurgici o da traumi
• flebite
• profilassi dell’edema chirurgico preoperatorio
• terapia endodontica (per alleviare il dolore di origine peri-apicale)
• profilassi del PONV (nausea e vomito post-operatori).

Una meta-analisi di Markiewicz MR. et al. del 2008, condotta per valutare l’effetto dei corticosteroidi nel controllo del trisma, dell’edema e del dolore dopo la chirurgia del terzo molare inferiore, ha rivelato che la somministrazione perioperatoria di corticosteroidi determini una riduzione dell’edema e del trisma postoperatori.  

Antibiotici
In odontoiatria, gli antibiotici sono farmaci prescritti quotidianamente dal medico sia per la profilassi che per la terapia contro le infezioni batteriche. Nonostante ciò, l’uso degli antibiotici come attenuatori degli stimoli nocicettivi è ancora oggi oggetto di dibattito nella comunità scientifica.  Questi farmaci possono essere somministrati localmente o per via sistemica. L’uso sistemico degli antibiotici, in particolare dopo l’estrazione del terzo molare, è stato proposto da diversi autori; tuttavia, questo uso non sembra avere un’efficacia aggiuntiva rispetto alla somministrazione locale di antibiotici nella prevenzione dell’edema infiammatorio e del dolore postoperatorio.  L’uso di antibiotici è indicato nei pazienti immunocompromessi o nei casi in cui sia presente un’infezione attiva al momento dell’intervento. In questi casi, la somministrazione di un antibiotico può prevenire più efficacemente i sintomi dell’infezione stessa e il conseguente dolore postoperatorio. In odontoiatria, la prescrizione di antibiotici è empirica perché l’odontoiatra non sa quali microrganismi siano responsabili dell’infezione, in quanto i campioni del canale radicolare o della regione peri-apicale non vengono comunemente prelevati e analizzati. Tuttavia, di recente si è visto che l’uso aggiuntivo di PACS (depuratori d’aria portatili) durante la pratica odontoiatrica può ridurre la quantità di micro-particelle batteriche, potendo così aiutare l’azione antibatterica fornita dagli antibiotici. L’efficacia dei PACS è confermata da un punto di vista microbiologico, in quanto si registra una riduzione che va dal 69 all’80% nell’attività di igiene dentale professionale e dal 62 al 66% durante l’attività di chirurgia semplice. L’antibiotico più utilizzato in ambito odontoiatrico risulta essere l’amoxicillina, grazie al suo spettro sufficientemente ampio, all’efficacia, alla bassa incidenza di resistenza, al profilo farmacocinetico, alla tolleranza e al dosaggio. I principali antibiotici prescritti al paziente odontoiatrico adulto sono stati riassunti nella tabella 1.

Gli effetti avversi degli antibiotici, in particolare della classe dei beta-lattamici (i farmaci più utilizzati in odontoiatria), includono anafilassi, resistenza batterica, dissenteria o altre reazioni allergiche, in particolare eruzioni cutanee, che possono verificarsi durante o giorni dopo il trattamento. I macrolidi, le tetracicline, l’eritromicina, la clindamicina e il ketoconazolo sono potenzialmente tossici e particolarmente controindicati nei pazienti con malattie epatiche. Inoltre, le tetracicline possono interferire con il controllo della glicemia nei pazienti diabetici.

L’OMS ha sviluppato una scala analgesica del dolore, che consiste in una classificazione del dolore da uno a dieci in base alla sensazione nocicettiva provata dal paziente, dove uno rappresenta il dolore minimo e dieci il dolore massimo. È una scala molto utile e validata e rappresenta una linea guida per la terapia del dolore in odontoiatria.

Farmaci analgesici con meccanismo d’azione periferico
Farmaci analgesici non steroidei (FANS)
Sono definiti “non steroidei” perché non hanno una struttura steroidea come quella dei farmaci corticosteroidei. La categoria dei farmaci antinfiammatori non steroidei è estremamente ampia e comprende molti principi attivi che possono essere classificati in base alla loro struttura chimica e al loro meccanismo d’azione. I FANS disponibili in commercio sono circa 25-30. Si tratta di una categoria di farmaci con una varietà di effetti, tra cui quelli antipiretici, antinfiammatori e analgesici, nonché l’inibizione del rilascio di piastrine e dei radicali liberi.  I FANS inibiscono la ciclossigenasi (COX), l’enzima responsabile della conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine e trombossani. 

Per quanto concerne la terapia antinfiammatoria, l’identificazione di due diverse forme di ciclossigenasi è stata di fondamentale importanza: COX 1 e COX 2. 

La prima è coinvolta nell’omeostasi generale e si trova nella maggior parte dei tessuti e degli organi. La COX 2, invece, non viene rilevata nei tessuti e compare solo in risposta a determinati stimoli. Sulla base di questa differenza, la terapia antinfiammatoria si è sempre più spostata verso gli inibitori selettivi della COX-2, chiamati farmaci coxib. I FANS riducono la risposta infiammatoria al trauma chirurgico, in modo più o meno intenso a seconda del farmaco utilizzato. La somministrazione di FANS con attività prevalentemente antinfiammatoria dovrebbe iniziare alcune ore prima dell’intervento odontoiatrico per prevenire il processo infiammatorio. Gli effetti antiaggreganti si esercitano principalmente nel sito dell’intervento e sulla mucosa gastrica, determinando, in quest’ultimo caso, una patologia di gastropatia emorragica. Gli effetti sulla mucosa gastrica consistono in micro-sanguinamenti correlati alla durata della terapia farmacologica. Le lesioni della mucosa gastrica indotte dai FANS sono legate a una combinazione di inibizione della ciclossigenasi gastrica e di carenza di prostaglandine citoprotettive, con conseguente alterazione del flusso sanguigno mucosale. I soggetti più a rischio di gastropatia in seguito all’uso di FANS sono: 

• pazienti di sesso femminile di età superiore ai 60 anni
• pazienti in terapia anticoagulante e/o antiaggregante orale
• pazienti con una storia di ulcerazione gastrica
• pazienti in poli-terapia
• pazienti con precedente intolleranza ai FANS.

È necessaria cautela nell’uso dei COXIB nei pazienti: 

• diabetici
• ipertesi 
• iper-lipidemici
• fumatori.

I FANS sono controindicati in presenza di cardiopatia ischemica e/o malattia cerebrovascolare, insufficienza cardiaca; intervento post-operatorio di bypass aorto-coronarico. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione, le sospensioni e i granuli sono preferibili alle compresse solide. Una formulazione iniettabile è invece raccomandata nei pazienti refrattari alla somministrazione orale e se si desidera un effetto analgesico immediato. Inoltre, l’acido acetilsalicilico, un FANS ampiamente utilizzato, può interferire con il controllo glicemico nei pazienti diabetici.

Gli oppioidi
Gli oppioidi rappresentano il trattamento d’elezione per il dolore acuto post-operatorio, sia moderato che grave. Quelli più comunemente utilizzati nella pratica odontoiatrica sono la codeina e il tramadolo, che rientrano nella categoria degli oppioidi deboli. La morfina e i suoi composti correlati agiscono come agonisti attraverso un’interazione stereo-selettiva con recettori di membrana saturabili, distribuiti in modo non uniforme in tutto il sistema nervoso centrale. La prescrizione di oppioidi può essere indicata nel dolore acuto o cronico a causa dei loro evidenti effetti analgesici; tuttavia, essi non esimono da rischi significativi quali depressione respiratoria, alterazione dello stato mentale, nausea, vomito, prurito, stipsi, ritenzione urinaria e rallentamento dei movimenti intestinali. Inoltre, i principali effetti avversi sembrano essere dose-dipendenti. La somministrazione di oppioidi da parte dell’odontoiatra in presenza di dolore cronico, soprattutto se la patologia è sconosciuta, deve essere supportata da un ulteriore approccio con i medici specialisti del dolore.

Anestetici locali
Si tratta di un gruppo eterogeneo di principi attivi che, agendo in siti diversi e con meccanismi d’azione diversi, inducono l’anestesia.  Il termine “anestesia locale” si riferisce alla perdita di sensibilità in un’area specifica. Questi farmaci possono essere utilizzati per via topica (creme, gel) o infiltrativa (anestesia plessica o tronculare). Tuttavia, è importante sottolineare che gli anestetici locali non inducono analgesia perché, a differenza dei farmaci antinfiammatori, non inibiscono la sintesi e il rilascio dei mediatori del dolore, né interagiscono con i recettori del dolore.

È noto, tuttavia, che gli anestetici locali a lunga durata d’azione prolungano la durata dell’analgesia postoperatoria, soprattutto nelle riabilitazioni implanto-protesiche più complesse. La bupivacaina e la ropivacaina sono utili a questo scopo. La bupivacaina è ampiamente utilizzata in chirurgia orale soprattutto per l’infiltrazione dei tessuti molli, prolungando l’analgesia postoperatoria, soprattutto se associata all’adrenalina; questo farmaco anestetico è molto efficace nell’infiltrazione dei tessuti molli dopo interventi di chirurgia orale (come l’estrazione dei terzi molari) e in implantologia. La bupivacaina e la ropivacaina, che sono anestetici locali a lunga durata d’azione, devono essere utilizzati solo nella popolazione adulta, poiché possono causare reazioni indesiderate nei bambini e nei disabili.

Tra gli anestetici locali che hanno una grande validità nella pratica clinica c’è la lidocaina: quest’ultima viene utilizzata a una concentrazione del 2%, spesso in combinazione con l’adrenalina (un farmaco vasocostrittore). La combinazione di questi due composti (lidocaina al 2% e adrenalina diluita 1:100.000) è una preparazione efficace per ottenere un potente effetto analgesico prima di interventi odontoiatrici come otturazioni, apicectomie, devitalizzazioni, estrazioni dentarie o altro. Tuttavia, anch’esso non è esente da effetti collaterali, come possibili reazioni delle mucose, eruzioni cutanee e persino shock anafilattico, sebbene quest’ultima reazione si verifichi in persone allergiche alla lidocaina, condizione estremamente rara. 

Gli anestetici locali possono essere tossici in caso di sovradosaggio o di iniezione intravascolare non corretta. Gli effetti tossici sul sistema cardiovascolare si manifestano con una riduzione della pressione arteriosa, fino alla fibrillazione ventricolare, evento estremamente grave ma molto sporadico.  Un’altra reazione avversa agli anestetici locali è la meta-emoglobinemia, l’ossidazione dell’emoglobina dallo stato ferroso a quello ferrico, che può causare cianosi nel feto. Questo fenomeno è particolarmente attribuibile alla prilocaina e alla benzocaina; per questo motivo, l’FDA (U.S. Food and Drug Administration) sconsiglia l’uso di questi farmaci in gravidanza. Gli anestetici con e senza vasocostrittori sono riassunti nella tabella 2, con il corrispondente dosaggio massimo.

È quindi di fondamentale importanza essere in grado di stabilire e comprendere le richieste del paziente per analizzare il grado e il tipo di dolore di cui soffre quest’ultimo; ciò consentirà di determinare un’adeguata analgesia per ridurre la sensazione nocicettiva prima dell’esecuzione della procedura odontoiatrica.

Gestione del dolore postoperatorio
Una stima preliminare del dolore postoperatorio è utile per stabilire uno schema analgesico predefinito, utilizzando analgesici non oppioidi somministrati singolarmente o in combinazione, eventualmente con farmaci oppioidi.

• In presenza di dolore lieve, una somministrazione di: 
• Ibuprofene 200/400 mg ogni 4/6 ore al bisogno.
• In presenza di dolore lieve o moderato, la somministrazione di: 
• Ibuprofene dovrebbe essere di circa 400/600 mg ogni 6 ore a intervalli regolari per le prime 24 ore; successivamente al bisogno. 
• In seguito, in presenza di dolore moderato-grave, la somministrazione di: Ibuprofene 400/600 mg combinato con paracetamolo 500 mg ogni 6 ore a intervalli regolari per le prime 24 ore; successivamente al bisogno

Infine, in presenza di dolore severo, una somministrazione di:

• Ibuprofene 400/600 mg combinato con paracetamolo 500 mg e idrocodone 10 mg ogni 6 ore a intervalli regolari per le prime 24/48 ore; successivamente ibuprofene 400/600 mg combinato con paracetamolo 500 mg al bisogno.
• Formulazioni iniettabili per l’aumento della gravità del dolore
  
• Paracetamolo
  Fiale: 1.000 mg
  Dosaggio: 1.000-2.000 mg ogni 6-8 ore
  (dose massima giornaliera 8.000 mg).
• Tramadolo
  Fiale: 100 mg
  Dosaggio: 100 mg ogni 6-8 ore.
• Pentazocina lattato
  Fiale: 30 mg
• Dosaggio: 30 mg ogni 3-4 ore. 

CONCLUSIONI

Nel trattamento del dolore in odontoiatria, il medico deve considerare diversi key points per stabilire la terapia più adatta e appropriata al caso clinico in questione: 

• farmaco-cinetica, farmaco-dinamica e farmaco-genetica del mezzo terapeutico utilizzato
• trattamento analgesico efficace e possibilmente immediato
• eliminazione della fonte dello stimolo doloroso, se possibile, attraverso procedure odontoiatriche
• valutazione dei possibili effetti avversi di ogni singola classe di farmaci
• analisi e valutazione dell’anamnesi medica e odontoiatrica del singolo paziente prima di iniziare qualsiasi terapia farmacologica
• predilezione dell’utilizzo dei FANS rispetto agli oppioidi.

È quindi di fondamentale importanza essere in grado di stabilire e comprendere le richieste del paziente per analizzare il grado e il tipo di dolore di cui soffre quest’ultimo; ciò consentirà di determinare un’adeguata analgesia per ridurre la sensazione nocicettiva prima dell’esecuzione della procedura odontoiatrica.